慢性貧血是糖尿病的常見并發(fā)癥，自主神經(jīng)功能障礙、紅細胞壽命縮短、促紅細胞生成素 EPO抵抗、系統(tǒng)微炎癥狀態(tài)和腎功能受損是導致糖尿病貧血發(fā)生的重要因素。目前認為，糖尿病慢性貧血狀態(tài)不僅與糖尿病微血管并發(fā)癥密切相關(guān)，還是影響糖尿病預后的獨立高危因素。貧血狀態(tài)將進一步加速糖尿病腎病、糖尿病心臟病變、視網(wǎng)膜病變及糖尿病足等病變的進展。
1、糖尿病貧血的流行病學研究
美國第三次健康營養(yǎng)分析調(diào)查（NHANES-Ⅲ）資料顯示，在腎功能損傷程度相當?shù)那闆r下，糖尿病患者貧血發(fā)生率是非糖尿病患者的2倍。對慢性腎病腎功能早期評價調(diào)查（KEEP）發(fā)現(xiàn)，慢性腎病患者合并糖尿病者其貧血發(fā)生率是未合并糖尿病者貧血發(fā)生率的2倍。此外，另一項關(guān)于早期腎功能不全合并貧血的流行病學調(diào)查（PAREI）亦得到了相似的結(jié)果，慢性腎病合并糖尿病者貧血發(fā)生率52.7%，而未合并糖尿病者貧血發(fā)生率僅39.4%，兩組間統(tǒng)計學差異顯著。與其它慢性腎臟疾病相比較，DN貧血不僅發(fā)生早，而且程度重。男性患者腎小球濾過率GFR低于90 ml/min·1.73m²，女性患者GFR低于70 ml/min·1.73m²時就會出現(xiàn)血紅蛋白(Hb)水平下降，伴有蛋白尿的患者貧血的發(fā)生會更早。這些資料表明腎外因素參與了糖尿病貧血的發(fā)生。
2、糖尿病貧血發(fā)生的機制
?。?）自主神經(jīng)功能障礙：EPO合成受腎臟內(nèi)臟神經(jīng)調(diào)節(jié)。糖尿病患者常伴有內(nèi)臟神經(jīng)支配障礙，導致機體對因貧血刺激 EPO合成增加這一反應(yīng)遲鈍。糖尿病患者神經(jīng)病變和貧血發(fā)生之間存在密切聯(lián)系。腎臟去神經(jīng)狀態(tài)可以干擾EPO的分泌。臨床上伴自主神經(jīng)病變患者貧血發(fā)生率更高。伴有自主神經(jīng)功能障礙的患者其EPO釋放能力常受損，伴發(fā)貧血的概率也明顯升高。
（2）紅細胞壽命縮短：紅細胞壽命縮短也是導致糖尿病貧血的一個原因。糖尿病患者體內(nèi)紅細胞存在一定程度的代謝及功能異常，包括細胞膜脂質(zhì)成分變化、細胞膜通透性變化、紅細胞脆性增加及細胞之間黏附性增加等。糖尿病患者多元醇途徑激活導致山梨醇聚集及 Na+ /K+ ATP酶活性下降，紅細胞表面磷脂酰絲氨酸暴露，通過氧化作用改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，并且糖基化終末產(chǎn)物在紅細胞膜上堆積，產(chǎn)生的異常脂質(zhì)成分干擾了紅細胞變形能力，導致細胞膜流動性下降，紅細胞脆性及黏附性增加，使紅細胞在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)微循環(huán)中被破壞的風險增加，紅細胞壽命縮短。腎臟 EPO合成水平反應(yīng)性的降低，使紅細胞壽命縮短加重了貧血的發(fā)生。
?。?）機體代謝狀態(tài)、炎癥反應(yīng)及藥物影響：EPO產(chǎn)生受缺氧誘導因子 HIF 1調(diào)控 ,缺氧使EPO產(chǎn)生增加，高血糖直接抑制缺氧刺激對HIF-1a表達的激活作用，使EPO對缺氧的反應(yīng)性降低。糖尿病微炎癥狀態(tài)、骨髓微血管病變及循環(huán)中抑制骨髓造血的異常物質(zhì)，例如炎癥因子、色氨酸代謝產(chǎn)物及糖基化異常物質(zhì)等均會抑制EPO產(chǎn)生。某些治療糖尿病的藥物亦可能加重貧血 ,特別是腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑已被證明能降低Hb水平，噻唑烷二酮類也會加重貧血；此外，EPO受體被糖基化修飾及紅細胞前體細胞被高血糖破壞也是貧血的原因 之一。
?。?） 腎臟損傷，EPO產(chǎn)生反應(yīng)性降低： 成人EPO90%由腎皮質(zhì)和外層髓質(zhì)的成纖維細胞產(chǎn)生，慢性腎臟病中腎臟合成EPO能力受損。由于糖尿病腎損傷早期表現(xiàn)為腎小球肥大、腎臟高濾過狀態(tài)，多不會出現(xiàn)GFR水平降低，因此，DN患者的貧血常會在“腎功能正常”情況下發(fā)生。糖尿病貧血進行性加重的關(guān)鍵因素是腎臟EPO產(chǎn)生細胞對貧血的刺激反應(yīng)性下降，導致EPO分泌相對不足所致。當機體處于貧血狀態(tài)時，正常情況下EPO水平應(yīng)該呈指數(shù)式增長，但在DN患者卻不能維持這種增長趨勢。這種狀況下腎臟EPO合成水平不能滿足機體需要，無法使已低于正常的Hb水平恢復，進而加重了貧血。糖尿病腎臟損傷將進一步導致EPO產(chǎn)生減少進而加重貧血，一方面腎臟損傷導致EPO產(chǎn)生細胞減少；另一個可能原因是EPO基因調(diào)控機制障礙盡管功能性EPO缺乏和腎功能不全密切相聯(lián)，但糖尿病貧血EPO缺乏和腎功能不全的程度并不成比例，較其它原因?qū)е碌哪I小球疾病EPO不足的程度更加嚴重。糖尿病腎小管間質(zhì)病變與GFR下降并不完全平行，即使是在蛋白尿陰性的早期DN亦可見到腎小管基膜增厚 ,皮質(zhì)間質(zhì)產(chǎn)生 EPO的細胞受到破壞。糖尿病累及腎臟導致小管間質(zhì)功能受損破壞腎小管、管周纖維母細胞以及內(nèi)皮細胞之間信號傳導，導致腎臟對貧血刺激的反應(yīng)性下降，EPO合成水平低下和貧血的發(fā)生。同時腎臟損傷以及糖基化終末產(chǎn)物會刺激腎小管周圍成纖維細胞向肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化，后者產(chǎn)生EPO的效率較前者低很多，這可能是解釋DN患者較非DN貧血出現(xiàn)早的一個原因。目前研究表明 EPO基因的激活必須依靠成纖維細胞和近端腎小管上皮細胞之間的內(nèi)在聯(lián)系，腎臟損傷導致細胞骨架破壞以及腎間質(zhì)纖維化會破壞腎小管、管周成纖維細胞和內(nèi)皮細胞之間的功能連接，導致 EPO缺乏。事實上，內(nèi)源性EPO缺乏標志著糖尿病腎小管間質(zhì)損傷的存在。
（5）胰淀素(amylin)在DN患者腎組織中可有廣泛的沉積，其沉積部位可以在腎小球內(nèi)、血管壁以及小管間質(zhì)區(qū)域。DN患者腎組織amylin沉積者其腎小球系膜增生、結(jié)節(jié)病變及腎小球硬化的發(fā)生率較無amylin沉積患者明顯增高而小管間質(zhì)病變程度亦較無amylin沉積患者重。 發(fā)生 。
3、貧血和糖尿病靶器官損傷
?。?）貧血和DN貧血是導致DN進展的獨立危險因素。貧血和DN進展之間可能有以下幾種聯(lián)系。首先，組織缺氧是導致腎臟損傷進展的重要機制。貧血導致腎組織缺氧，降低腎皮質(zhì)氧分壓從而促進有絲分裂及纖維化。這一過程通過 HIF-1介導實現(xiàn)，HIF-1參與血管生成、血管舒縮反應(yīng)、血紅素加氧酶和內(nèi)皮素、糖酵解、細胞外基質(zhì)代謝的調(diào)控，而上述機制在腎臟損傷進展過程中起重要作用。其次，Hb與機體的氧化應(yīng)激狀態(tài)密切關(guān)聯(lián)，紅細胞是血液中主要的抗氧化成份。貧血促進氧化應(yīng)激，可能是由于貧血導致紅細胞抗氧化物質(zhì)缺失包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和其他抗氧化蛋白產(chǎn)生減少。另外，腎性貧血伴隨著氧自由基增加，而氧化應(yīng)激增加又促進了 DN的進展。組織缺氧和氧化應(yīng)激刺激細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，增加腎間質(zhì)纖維化和腎小管細胞凋亡，導致腎小管萎縮和腎臟纖維化的進展。
?。?）貧血和糖尿病心血管并發(fā)癥。貧血是導致心血管疾病發(fā)生率及死亡率增加的一個獨立危險因素。94%的糖尿病貧血患者伴有心臟病變，足見糖尿病貧血患者心臟病變的高發(fā)生率。貧血使血液攜氧能力下降，心臟負荷和交感興奮性增加，導致動脈粥樣硬化使，機體組織缺氧更加顯著。貧血增加心衰風險，影響心功能不全者的預后。慢性貧血可致心輸出量增加，容量負荷加重，心率增快，最終導致左心室肥厚。糖尿病患者心室重塑功能受損，貧血持續(xù)存在將加速心功能不全的發(fā)生。糖尿病合并中度腎功能不全患者早期糾正貧血能夠改善其心功能。
?。?）貧血和高血壓?？刂蒲獕菏菧p少糖尿病并發(fā)癥和改善預后的最重要的治療手段。慢性貧血帶來一系列血流動力學改變，包括心輸出量增加和血液粘滯性降低，進而降低血管阻力，這些因素引起的血壓改變對于“正常人”的影響可以忽略，然而在糖尿病、心衰以及慢性腎臟病患者，其血管不能代償性擴張，進而導致高血壓。初治的高血壓患者中，合并貧血者較Hb水平正常者需服用更多的降壓藥才能達到相同的降壓效果。
（4）貧血和糖尿病視網(wǎng)膜病變。貧血使糖尿病視網(wǎng)膜病變的風險性顯著增加。貧血導致組織缺氧，缺氧是糖尿病視網(wǎng)膜病變的重要發(fā)病機制，視網(wǎng)膜缺氧導致毛細血管閉塞以及隨后的新生血管形成，這是影響視力的主要病變。目前認為，視網(wǎng)膜缺氧導致血管內(nèi)皮生長因子表達增加，刺激新生血管形成以及視網(wǎng)膜水腫和滲出的發(fā)生。其次，貧血使血管反應(yīng)性舒張功能降低，導致視網(wǎng)膜缺血性病變。
?。?）貧血和糖尿病神經(jīng)病變。持續(xù)高血糖導致糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變，表現(xiàn)為感覺異常，疼痛等神經(jīng)損傷表現(xiàn)。神經(jīng)缺氧在糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)展進程中起著重要作用，降低神經(jīng)內(nèi)氧合作用可能加速糖尿病神經(jīng)病變。例如在外周血管病變不對稱的患者中，下肢缺血性病變嚴重者其神經(jīng)損傷也較嚴重。
?。?）貧血和糖尿病足。貧血是導致糖尿病足患者下肢和高位截肢的一個重要危險因素。糖尿病足發(fā)生于大約15%的糖尿病患者。糖尿病足形成的原因有多個方面，其中一個重要原因是表皮氧合作用降低。事實上，糖尿病足患者在皮膚局部氧分壓<30mmHg時必須通過外科手術(shù)才能夠治愈。正常情況下Hb水平下降會通過降低血液粘滯度，增加末稍循環(huán)灌注和血管反應(yīng)性，以及增加 EPO水平促進新生血管形成等一系列代償機制使貧血對損傷修復的影響降低到最低程度。而在糖尿病患者，特別是合并糖尿病微血管并發(fā)癥患者，所有這些代償機制受到損傷，導致?lián)p傷不能修復，必須通過外科手術(shù)干預治療。
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