降鈣素原（procalcitonin, PCT）是機體在全身炎癥反應(yīng)特別是細菌感染時釋放的一種急性可溶性蛋白，是嚴重細菌感染和膿毒癥的早期診斷標志物。近年來，血清PCT檢測和臨床應(yīng)用已獲得世界范圍認同，廣泛應(yīng)用于感染性疾病的診斷與病情動態(tài)監(jiān)測。臨床實踐中，即使是非常有經(jīng)驗的兒科醫(yī)生，對于區(qū)分感染性質(zhì)及程度仍是一個巨大挑戰(zhàn)，尤其在早期診斷和抗菌藥物應(yīng)用上難以選擇，甚至導(dǎo)致抗菌藥物的濫用。正確掌握和規(guī)范血清PCT檢測在兒童感染性疾病中的臨床應(yīng)用具有十分重要的意義，為此，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會醫(yī)院感染管理與控制專業(yè)委員會組織專家在綜合大量國內(nèi)外文獻，特別是多中心研究的基礎(chǔ)上，通過1年多時間共4輪討論后制定本共識，目的是使兒科醫(yī)生科學(xué)合理應(yīng)用血清PCT檢測，指導(dǎo)臨床診斷和治療。
PCT的生物學(xué)特征
PCT是降鈣素的前體物質(zhì)，由114-116個氨基酸組成，是一種無激素活性糖蛋白，主要由神經(jīng)內(nèi)分泌細胞（包括甲狀腺、肺和胰腺組織細胞）表達，經(jīng)酶切分解為降鈣素、羧基端肽和氨基端肽。PCT是一種免疫活性蛋白，其生物活性包括免疫調(diào)節(jié)和調(diào)節(jié)血管收縮等。PCT在人體內(nèi)穩(wěn)定性好，半衰期為20~24 h，血清PCT濃度通常<0.10 μg/L。
微生物感染誘導(dǎo)11號染色體上CALC-Ⅰ基因表達普遍增加，促使肝臟巨噬細胞和單核細胞、肺及腸道組織淋巴細胞及內(nèi)分泌細胞大量合成分泌PCT，尤其是在嚴重細菌感染或膿毒癥時，血清PCT可以快速且特異性升高。在動物實驗中，注射內(nèi)毒素2 h后血清PCT即可被檢測到，6 h后顯著上升，約12 h達到高峰，2~3 d下降至正常。血清PCT升高常與疾病嚴重性和病死率相關(guān)，嚴重感染時，血清PCT濃度可增至100 μg/L甚至達到1 000 μg/L，而在有效抗菌藥物治療后可迅速下降。
建議一：血清PCT是早期、嚴重、侵襲性細菌感染的標志物，作為兒童細菌性感染疾病現(xiàn)有的可靠診斷指標，還可用于判斷預(yù)后和指導(dǎo)抗菌藥物應(yīng)用；可作為判斷感染性質(zhì)的輔助檢測，也可以與外周血白細胞計數(shù)（WBC）、血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細胞介素6（IL-6）等聯(lián)合應(yīng)用，提高靈敏度和特異度。
血清PCT檢測用于細菌感染早期診斷
1993年，法國學(xué)者Assicot等首先提出血清PCT可作為細菌感染標志物。細菌感染時，機體釋放的細胞因子促使PCT升高；相反，病毒感染時，機體釋放的干擾素γ將阻斷PCT的產(chǎn)生。因此，血清PCT可用于臨床細菌感染判斷，且比CRP更具特異性，2013年一項Meta分析顯示，血清PCT對膿毒癥的早期識別靈敏度為77%，特異度79%。
1．膿毒癥：
血清PCT作為目前兒童全身嚴重細菌感染的最佳早期診斷標志物，靈敏度和特異度均較高，比CRP更具有可靠性。兒科重癥監(jiān)護病房（PICU）患兒入院第一天血清PCT>2.00 μg/L，提示發(fā)展為嚴重膿毒癥或膿毒性休克的風(fēng)險更高。由于脂多糖是革蘭陰性菌（G-菌）細胞外膜的主要組成成分，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量PCT，故血清PCT對于G-菌敗血癥具有更高特異度，且G-菌感染血清PCT水平顯著高于革蘭陽性菌（G+菌）感染。如果血清PCT水平低，但患兒具有膿毒癥臨床癥狀，也應(yīng)開始抗菌藥物治療，并應(yīng)動態(tài)監(jiān)測血清PCT直到明確診斷。診斷膿毒癥時，血清PCT最佳截斷值（cut-off值）為2.00 μg/L。
建議二：血清PCT>2.00 μg/L時，高度懷疑全身細菌感染，尤其是G-菌感染，需考慮膿毒癥并提示病情嚴重，提示臨床醫(yī)師及時將患兒收住PICU治療，指導(dǎo)早期經(jīng)驗性抗菌藥物選擇與應(yīng)用。
2．社區(qū)獲得性肺炎（CAP）：
CAP的病原多樣，包括細菌、病毒、非典型病原體和真菌等。研究顯示血清PCT在區(qū)分細菌感染與病毒或支原體感染時具有更高的特異度和靈敏度，但在細菌性肺炎中血清PCT并不一定都升高，約50%的細菌性肺炎患兒血清PCT<0.50 μg/L，故血清PCT正常或輕度增高不能排除細菌性肺炎。但低濃度血清PCT常提示低風(fēng)險，預(yù)示較低的病死率。
3．細菌性腦膜炎：
細菌性腦膜炎患兒血清PCT濃度較病毒性感染時明顯升高，通常>0.50 μg/L，具有高靈敏度（95%~99%）和特異度（83%~97%），建議早期檢測并積極給予抗菌藥物治療，早期診斷和有效抗菌藥物治療決定疾病的進展和預(yù)后。由于存在假陰性結(jié)果及局灶性細菌感染時血清PCT可以不升高，不能單純以血清PCT陰性排除細菌性腦膜炎。腦膜炎球菌感染時，血清PCT>10.00 μg/L常提示高病死率和高器官損害風(fēng)險。
4．細菌性心內(nèi)膜炎：
細菌性心內(nèi)膜炎時血清PCT常有升高，但并不是其診斷的金指標。對于伴有心臟疾病相關(guān)危險因素（如心臟瓣膜病變、心臟瓣膜置換術(shù)后、免疫力低下等）的患兒，當(dāng)血清PCT升高而無任何其他疾病特異性臨床癥狀時，需考慮診斷。研究發(fā)現(xiàn)，對于細菌性心內(nèi)膜炎患兒，血清PCT>0.50 μg/L時提示預(yù)后不良，其靈敏度為73%，特異度79%。
5．泌尿系統(tǒng)感染：
血清PCT檢測有助于區(qū)分下尿路感染與急性腎盂腎炎。伴有腎盂變化或膀胱輸尿管反流的尿路感染患兒血清PCT水平比單純尿路感染高；低水平血清PCT提示腎臟瘢痕形成風(fēng)險較低，說明血清PCT與腎損害之間存在顯著相關(guān)性。泌尿系統(tǒng)感染患兒血清PCT界值可能在0.50和1.00 μg/L之間。同時，血清PCT<0.25 μg/L的泌尿系統(tǒng)感染患兒較少存在嚴重反流現(xiàn)象。
建議三：血清PCT>0.50 μg/L時，應(yīng)當(dāng)根據(jù)兒童不同器官系統(tǒng)的感染特征，結(jié)合臨床表現(xiàn)，積極明確感染的存在，如CAP、細菌性腦膜炎、細菌性心內(nèi)膜炎、泌尿系統(tǒng)感染等。但血清PCT正?；?lt;0.50 μg/L時，不能作為排除診斷的標準。
血清PCT檢測用于鑒別疾病
健康人血清中PCT含量極少（<0.10 μg/L），穩(wěn)定性好。細菌感染、真菌感染、病毒感染、寄生蟲感染患兒血清PCT可有不同程度升高，特別是對全身細菌感染的診斷和排除均具有良好的靈敏度和特異度，可區(qū)分細菌感染和非細菌感染，而對無菌性炎癥反應(yīng)、腫瘤或自身免疫性疾病無反應(yīng)或僅有輕度反應(yīng)，故對兒科感染性疾病鑒別和臨床思維具有很強的指導(dǎo)性。當(dāng)然，臨床診斷必須謹慎結(jié)合病史、體格檢查和微生物評估等全面闡釋試驗結(jié)果。其鑒別診斷程序如圖1。
1．局部感染：
局部細菌感染或細菌定植通常不會誘導(dǎo)PCT的產(chǎn)生，如扁桃體炎、輕度軟組織感染、膿腫、局部腦室引流感染，甚至單純性闌尾炎或膽囊炎等。因此，血清PCT不能用于診斷局部感染。低血清PCT水平患兒死于器官功能障礙、膿毒癥的風(fēng)險非常低。
2．病毒感染：
病毒感染性疾病包括腸道病毒、乙型腦炎病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒及副流感病毒感染等，血清PCT多不升高或僅稍有升高。嚴重病毒感染時可能出現(xiàn)血清PCT升高，但多不超過2.00 μg/L。
3．真菌感染：
局灶性真菌感染或輕癥真菌感染血清PCT很少升高；在侵襲性真菌感染時可升高，血清PCT居高不下或進行性增高提示預(yù)后不良。
4．醫(yī)院感染：
對于呼吸機相關(guān)肺炎等院內(nèi)感染性疾病，如治療后數(shù)天內(nèi)血清PCT快速下降提示預(yù)后較好。對于術(shù)后存在持續(xù)高濃度血清PCT的患兒需考慮術(shù)后感染可能。對于重癥監(jiān)護的危重患兒，有院內(nèi)感染風(fēng)險患兒，如接受長期機械通氣、留置靜脈或動脈導(dǎo)管、免疫抑制狀態(tài)（腫瘤、器官移植、化療、中性粒細胞減少等）、手術(shù)或創(chuàng)傷、燒傷等，建議動態(tài)監(jiān)測血清PCT。在中性粒細胞減少合并感染時，由于血清PCT的誘導(dǎo)受到抑制可升高不明顯，但與CRP相比較，血清PCT具有相對較高的特異度，其峰值通常出現(xiàn)在感染發(fā)生24 h后，延遲或動態(tài)的血清PCT監(jiān)測常能為臨床提供更多的診斷信息。
5．非感染性疾?。?/p>
因為血清中PCT濃度升高與單核細胞的黏附與活化相關(guān)，故一些非感染性因素也可以導(dǎo)致血清PCT升高。嚴重創(chuàng)傷、休克、手術(shù)、燒傷、吸入性損傷和重癥胰腺炎也可能通過脂多糖或其他細菌產(chǎn)物的腸易位致血清PCT水平升高。嚴重肝腎疾病、多器官功能衰竭、器官移植、骨髓移植、部分自身免疫性疾病和血液系統(tǒng)疾病等情況下也可出現(xiàn)血清PCT升高，但通常血清PCT升高幅度較低或持續(xù)時間相對較短。
建議四：血清PCT<0.05 μg/L時多不支持細菌感染；但局部感染如縱隔炎、膿胸或膿腫也可能發(fā)生假陰性?？傮w而言，在區(qū)別細菌性和病毒性感染時，血清PCT的特異度、靈敏度及預(yù)測值均優(yōu)于其他炎癥指標。但在PICU患兒中，可能存在多種因素所致的嚴重炎癥反應(yīng)，故不能單獨依據(jù)血清PCT升高鑒別細菌感染或非細菌感染。
用于判斷疾病嚴重程度
血清PCT雖然是兒童嚴重侵襲性細菌感染的有效生物標志物，但不能作為金標準。血清PCT濃度因感染部位而異。目前認為血清PCT濃度>0.50 μg/L，在排除其他可能原因后，全身性細菌感染和膿毒癥的可能性大，同時需要密切隨訪和動態(tài)監(jiān)測。隨著血清PCT水平不斷升高，提示感染嚴重程度進展；達到2.00 μg/L，提示達到嚴重膿毒癥；升高到10.00 μg/L時，患兒常發(fā)生膿毒性休克。重癥患兒中，血培養(yǎng)陽性敗血癥與培養(yǎng)陰性敗血癥相比，前者血清PCT明顯較高。
由于血清PCT半衰期短，評價治療效果和判斷疾病預(yù)后時需動態(tài)觀察病情變化，連續(xù)監(jiān)測血清PCT。血清PCT持續(xù)低濃度或向正常水平下降（比如每天下降30%以上，持續(xù)至少3 d），提示治療有效和疾病預(yù)后良好；無法解釋的血清PCT升高提示治療失敗或預(yù)后不良，當(dāng)細菌性膿毒癥患兒血清PCT持續(xù)增加時，常與多器官衰竭有關(guān)，病死率高。
建議五：重癥患兒血清PCT動態(tài)監(jiān)測是必要的，可評估是否為嚴重侵襲性細菌感染，也可評估病情嚴重程度，同時可判斷治療效果。
指導(dǎo)抗菌藥物治療
血清PCT隨全身炎癥損傷而迅速升高，峰值水平與刺激強度相關(guān)，半衰期短，隨著炎癥消退迅速下降，可用于幫助決定何時啟用抗菌藥物，臨床改善后何時停止用藥。研究表明，血清PCT比CRP更有利于區(qū)分急診室患兒的細菌和病毒感染，尤其在發(fā)熱12 h內(nèi)。因此，在門診急診中，血清PCT快速檢測可以減少不必要的抗菌藥物使用，可使抗菌藥物處方率降低70%以上。
由于嚴重細菌感染延遲治療可能導(dǎo)致預(yù)后較差的嚴重后果，故快速診斷和治療極為重要。血清PCT能夠促進抗菌藥物的合理啟用和優(yōu)化抗菌藥物使用療程，指導(dǎo)抗菌藥物種類的調(diào)整及聯(lián)合用藥的判斷，適應(yīng)患兒個體化需求，包括明確適應(yīng)證、個體化方案、效果評價及停藥?？咕幬锏暮侠硎褂糜欣跍p少細菌耐藥的產(chǎn)生，減少并發(fā)癥和醫(yī)療費用，并防止不必要的住院。
病情穩(wěn)定、低風(fēng)險的呼吸道感染患兒中，血清PCT<0.25 μg/L可以不使用抗菌藥物。即使已經(jīng)使用抗菌藥物的細菌感染患兒，當(dāng)血清PCT<0.25 μg/L時，可盡早停用抗菌藥物，這樣可以減少47%的抗菌藥物使用。
應(yīng)用抗菌藥物時，如果選擇在血清PCT峰值降低幅度≥80%時停藥，抗菌藥物平均持續(xù)時間可減少2~3 d，而不良事件、入住PICU、復(fù)發(fā)性感染、死亡等并不增加。對于懷疑敗血癥的PICU患兒，臨床醫(yī)生難以選擇停用抗菌藥物時機，當(dāng)血清PCT<0.50 μg/L或從峰值降低≥80%，停藥是安全的；也有研究選擇血清PCT<0.10 μg/L或從峰值降低≥90%時停用抗菌藥物，并不能進一步提高安全性。
抗菌藥物治療通常超過建議的持續(xù)時間，抗菌藥物使用過度促使耐藥細菌出現(xiàn)，產(chǎn)生不必要的藥物不良事件，導(dǎo)致艱難梭菌感染。懷疑感染時，臨床醫(yī)師多采用抗菌藥物治療，但40%或更多的敗血癥患兒從未鑒定出病原體。因此，應(yīng)當(dāng)結(jié)合血清PCT和臨床資料進行綜合判斷，改善抗菌藥物的治療適應(yīng)證和優(yōu)化使用療程。
建議六：為合理應(yīng)用抗菌藥物，血清PCT有助于明確或排除細菌感染，治療過程中需動態(tài)監(jiān)測確定抗菌藥物的治療適應(yīng)證和優(yōu)化使用療程。當(dāng)血清PCT<0.25 μg/L排除細菌感染時不使用抗菌藥物；治療后當(dāng)血清PCT<0.50 μg/L或峰值降低幅度≥80%，臨床癥狀消失，病情穩(wěn)定，建議考慮停用抗菌藥物。
用于新生兒感染性疾病
由于新生兒早期血清PCT生理性增加，其正常值與日齡有關(guān)，而且新生兒感染的癥狀與體征無特異性或缺乏，應(yīng)用血清PCT判斷新生兒感染更加復(fù)雜，另外參考值范圍缺乏校正也可能影響血清PCT作為細菌感染標志物判斷結(jié)果。健康新生兒血清PCT生后即生理性升高，24 h達高峰（0.1~20.0 μg/L），42~48 h逐漸下降，72 h接近正常。非感染性新生兒呼吸窘迫綜合征、血液動力學(xué)衰竭、低氧血癥、圍生期窒息、氣胸或復(fù)蘇后、顱內(nèi)出血等狀況下新生兒血清PCT顯著高于健康新生兒。產(chǎn)前和產(chǎn)時給藥可能影響臍血中PCT濃度。與CRP相比較，血清PCT不是新生兒敗血癥更好的早期標志物，但對新生兒嚴重侵襲性細菌感染具有較高的陰性預(yù)測值（87%~100%）。
研究顯示，依據(jù)新生兒早期的血清PCT生理特點，分別設(shè)置新生兒早發(fā)型及晚發(fā)型膿毒癥的截斷值，可提高新生兒膿毒癥診斷的精確度。新生兒早發(fā)型膿毒癥病死率在高收入國家為30%、低收入國家高達60%。在高收入國家，有4.0%~7.4%的足月兒和晚期早產(chǎn)兒因懷疑早發(fā)型膿毒癥在出生后前3 d接受靜脈抗菌藥物治療，但實際上，其中經(jīng)細菌培養(yǎng)證實的病例不足0.1%，這不但增加了新生兒不適和醫(yī)療費用，還可能干擾新生兒正常菌群，并導(dǎo)致如濕疹、過敏、炎癥性腸病等疾病發(fā)生。
根據(jù)圍生期危險因素的初步評估、新生兒的臨床體征和癥狀及常規(guī)實驗室檢查，結(jié)合血清PCT動態(tài)監(jiān)測，有助于抗菌藥物管理，幫助醫(yī)生決定盡早停用抗菌藥物治療。通過血清PCT監(jiān)測指導(dǎo)抗菌藥物治療，一般足月新生兒膿毒癥抗菌藥物治療的平均使用時間為：血培養(yǎng)陽性者8 d、血培養(yǎng)陰性者6 d、排除膿毒癥者4 d。研究結(jié)果表明，應(yīng)用血清PCT檢測指導(dǎo)治療，對感染風(fēng)險低或中等的新生兒至少可提前停用抗菌藥物9.9 h，縮短了住院時間，且再感染率低。因此，血清PCT用于輔助指導(dǎo)新生兒早期膿毒癥治療，能降低抗菌藥物的使用和入院率，縮短抗菌藥物使用療程。
建議七：雖然新生兒早期影響血清PCT的因素較多，但血清PCT作為細菌感染標志物，在指導(dǎo)抗菌藥物應(yīng)用方面具有價值。
血清PCT的檢測與注意事項
2005年，血清PCT檢測被美國食品和藥物管理局（FDA）批準作為敗血癥的輔助診斷指標，2016年進一步獲準用于評估敗血癥進展和28 d病死率風(fēng)險。目前PCT檢測在我國也已廣泛應(yīng)用于臨床。
?。ㄒ唬z測方法
血清PCT檢測方法很多，溯源性是檢驗結(jié)果準確性、不同檢測系統(tǒng)可比性的關(guān)鍵所在。不同狀態(tài)下血清PCT值的截斷值見表1。目前，血清PCT可通過定性、半定量和定量的方法檢測。
1．定性檢測：
方法主要為免疫層析法，常用于床旁檢測，其特點是機器小型便捷，樣本周轉(zhuǎn)時間短，但該方法的精密度相對較低。
2．半定量檢測：
方法主要為膠體金比色法（BRAHMS PCT-Q-半定量快速試驗），操作簡單、報告結(jié)果快、不需特殊儀器，但易受操作者主觀因素的影響，尤其是接近陽性臨界值時結(jié)果較難判斷?？晒┽t(yī)生或護士床邊使用，30 min內(nèi)檢測出血清PCT濃度。結(jié)果分段為<0.50 μg/L，0.50~<2.00 μg/L，2.00~<10.00 μg/L，≥10.00 μg/L。
3．定量檢測：
方法主要有電化學(xué)發(fā)光法和酶聯(lián)免疫熒光法。檢測靈敏度和特異度均較高。電化學(xué)發(fā)光法是全自動檢測，檢測通量高，檢測時間短；酶聯(lián)免疫熒光法為半自動檢測，檢測通量較低，單次檢測的時間相對較長。
?。ǘ吮咎幚?/p>
與大多數(shù)細胞因子不同，PCT在血樣中非常穩(wěn)定。采血后室溫放置24 h，血清PCT濃度僅降低12%，如在4 ℃保存則僅下降6%。所有PCT血樣無需特殊保存，僅在需要長期保存或長時間運輸及需排除其他影響因素的研究中需要低溫或冰凍保存血樣。樣品是否冰凍、是否使用抗凝劑、動脈或靜脈血，對結(jié)果的影響都微乎其微。常規(guī)血清PCT檢測方法并不適用于腦脊液或其他體液標本檢測。
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由于方法學(xué)或抗體特異性等原因，使用不同試劑對同一份樣本進行檢測可能會得到不同的檢測結(jié)果，臨床醫(yī)生在進行對比時需注意數(shù)值是否具有溯源性。本共識所采用的截斷值均來源于國際統(tǒng)一德國勃拉姆斯PCT可溯源試劑。針對不同個體的檢驗結(jié)果解釋，由于受到不同個體免疫狀態(tài)和不同疾病臨床特征影響，血清PCT數(shù)值的判讀需結(jié)合臨床分析。
建議八：用于醫(yī)院感染診斷或排除相關(guān)疾病、判斷疾病嚴重程度時，定量檢測的意義較大；在基層社區(qū)和床邊快速檢測用于初篩時，可以使用定性檢測或半定量檢測。建議檢測血樣標本，目前不推薦腦脊液或其他體液標本。
總之，血清PCT是目前臨床廣泛應(yīng)用的一項判斷感染的生物學(xué)指標，與其他生物學(xué)標志物比較而言，它對膿毒癥及細菌感染具有更高的靈敏度和特異度。但它并不是一項完美的指標，也存在假陽性、假陰性，因此，在對血清PCT值進行判讀時，需緊密結(jié)合臨床和其他實驗室指標，提高準確性；動態(tài)的血清PCT濃度監(jiān)測，能為病情監(jiān)測、抗菌藥物治療提供更精確可靠的指導(dǎo)。 本文來源于：中華兒科雜志
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